在21世纪初，人类基因组计划完成后，人们发现许多疾病是由基因突变导致功能蛋白表达不足引起的。然而，在药物开发中，开发具有抑制或拮抗作用的药物更容易。随着大规模重组蛋白生产和纯化技术的创新，蛋白质替代疗法，即重组蛋白在临床上取得了成功，如治疗糖尿病的胰岛素。

然而，这种方法主要适用于分泌的蛋白质或酶，并且受到这些分子复杂的药代动力学和成本相关问题的阻碍。此外，合成蛋白不太可能完全代表由选择性剪接、翻译后修饰和其他调节机制引起的蛋白质内源性功能的多样性。

近年来，多种基于核酸的治疗（NBT）方式已成为内源性基因表达的有效和特异性激活剂。与基因治疗补充基因表达的方法不同，RNA靶向疗法通过选择性调节内源性RNA介导的细胞机制（如转录、剪接、翻译、mRNA稳定性和亚细胞定位）增强蛋白质生产的能力。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局已经批准了几种靶向剪接机制以调节突变外显子的疗法。这些方法可以特异性和可控地增加编码和非编码基因的表达，降低开发和制造成本，从而增加可治疗疾病的范围。基于已证明的治疗潜力和巨大的未满足的医疗需求，NBT在未来将迎来更加快速的发展。

RNA疗法及其研发现状

目前，癌症治疗在世界范围内仍然是一个挑战。虽然通过手术切除肿瘤组织、化疗和放疗可以提高患者的总体生存期，但癌症的复发和转移是无法避免的。此外，化疗具有严重的不良反应，如全身毒性和多重耐药，这就需要开发新型有效的治疗药物。近年来，靶向肿瘤细胞内或细胞外蛋白质的小分子药物和抗体因其强大的抗肿瘤作用而越来越受欢迎。然而，它们针对转录因子和“不可成药”癌蛋白等靶点却显得束手无策，如RAS等。理论上，RNA疗法可以特异性靶向和沉默任何基因靶点。因此，在针对“不可成药”靶点无药可用的问题方面具有巨大优势。

随着RNA技术的不断发展和改进，许多寡核苷酸药物和大分子RNA药物，如反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰RNA (siRNAs)和mRNA疫苗已被批准上市。此外，越来越多的寡核苷酸药物(如ASOs、siRNAs和miRNAs)和mRNA药物正在全球范围内进入临床试验。目前RNA疗法已成为癌症治疗的潜在候选工具。

RNA 疗法蓄势待发

虽然RNA疗法已经历数十年的发展，罗氏、辉瑞、雅培和默克都曾在21世纪初投入大量资金进行布局，但由于RNA很容易被降解，相关药物的早期临床试验并不尽如人意。

直到近几年，随着递送系统的技术突破，RNA 疗法才逐步走向市场。尤其是2020年两款mRNA新冠疫苗的获批使RNA疗法获得了前所未有的关注。

常见的RNA 治疗手段按分子类型和作用方式的不同可分为反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、小干扰核糖核酸（smallinterfering RNA，siRNA）、适配体（aptamer）和信使核糖核酸（mRNA）。

ASO

反义寡核苷酸药物是发展最早、获批药物最多的RNA药物。ASO通过结合到特异性序列以调节靶RNA的表达，最早获批的ASO药物的是 Ionis 的 fomivirsen，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎，特别适用于合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者，于 1998 年获批上市。然而，该药在2001年被FDA撤回，原因是HIV患者的抗逆转录病毒疗法显著减少了对该药的需求。

目前，已被美国FDA批准的ASO药物还有mipomersen、inotersen、nusinersen、eteplirsen和golodirsen。除了这些已获批上市的药物外，目前还有多种ASO药物处于临床研究阶段，包括针对亨廷顿病中亨廷顿蛋白的突变形式的IONIS-HTTRx，针对SOD1蛋白的tofersen等。

siRNA

2001 年，siRNA（小干扰 RNA）技术曾被《科学》杂志评为当年十大技术进步之一。但直到2018 年，FDA 才批准首款 siRNA 药物 Patisiran 上市，用于治疗神经退行性疾病 hATTR 变性。

siRNA使用内源性RNA干扰途径来调节其靶RNA的表达。迄今为止，已有四种基于siRNA的药物被美国FDA批准，包括patisiran、givosiran、lumasiran和Inclisiran。

适配体

适配体是设计用于结合特定蛋白质以调节其功能的核酸构建体。迄今为止，只有一种适配体药物获得美国FDA的批准。Pegaptanib 是一种28个核苷酸的构建体，被批准用于治疗湿型（新生血管性）年龄相关性黄斑变性 (AMD)。

mRNA

mRNA疗法利用即使是外源性mRNA也可翻译成功能性蛋白质这一事实来发挥其治疗效果。mRNA疗法可根据其目的分为两大类：一类是将外源mRNA引入细胞以替代或补充内源蛋白质；另一类是将mRNA转录物设计用作针对传染病或癌症抗原的疫苗。

其中mRNA疫苗的效用已在mRNA新冠疫苗中得到了充分的证明。2021年，BioNTech 和Moderna也凭借这一疫苗一跃进入超级大药企行列。

目前，受到 mRNA新冠疫苗商业化巨大成功的激励，国内已有众多企业纷纷投入 mRNA 赛道，艾博生物、斯微生物、威斯津生物、康希诺、石药集团、蓝鹊生物等企业均在加速产品研发。其中，艾博生物与军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同研制的新冠mRNA疫苗ARCoVaX是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗。据沃森生物今年3月发布的调研活动信息显示，ARCoVaX国内三期临床的现场工作基本结束，正在进行数据整理和持续血清检测。艾博生物也因此在2021年顺利完成3轮融资，累计融资超11亿美元。

除了较热的mRNA赛道，国内药企在其他核酸药物赛道也有布局，例如去年年底在港交所上市的圣诺医药主要聚焦于RNAi疗法，目前已搭建了10余款产品在研的丰富产品管线。

RNA 疗法还需要哪些突破？

近年来，随着新型RNA药物的发现、递送介质的优化、对RNA药物作用机制的进一步理解、以及对于疾病机制的更深入解析，RNA疗法已在稳定性提高、脱靶性降低、以及靶向药物活性增强等方面取得突破性进展。

然而，RNA药物的递送系统仍然是这类疗法面临的最大挑战之一。

由于RNA本质上是不稳定的，需要运输工具来保护药物免受RNA酶降解，因而就需要能成功将RNA药物靶向递送至治疗部位的新型递送载体。

目前，脂质纳米颗粒（LNP) 是最常用的RNA递送技术。2018 年获得美国 FDA 批准的全球首个 siRNA药物采用的就是LNP载体。目前国际上mRNA行业三大巨头Moderna、CureVac和BioNTech所开发的新冠疫苗，均采用了 LNP 递送技术。但 LNP制造工艺复杂，成品剂型的稳定性有限（只有6个月），且需要冷链储存及运输。

另一种常用的RNA递送系统是GalNAc。该技术利用了人体蛋白的靶向功能，由于该蛋白在肝细胞上大量表达，所以RNA可以自然地集中在肝脏中，是针对肝脏靶向递送的有效方法。基于这项技术的 RNA疗法相对于LNP载体较为简单，且成品剂型可以冻干以提高稳定性，无需冷链储存及运输。2019年获批上市的Givosiran是世界上第一个获得FDA批准的以GalNAc作为载体的 siRNA药物。但GalNAc RNAi递送系统只能将siRNA送入肝细胞，大幅降低了GalNAc RNAi的适用性。

除了上述两种递送技术，还有企业开发多肽纳米导入系统（PNP)、脂质纳米晶体（LNC）递送、外泌体递送、噬菌体和细菌微细胞递送等递送技术，但能否顺利应用于临床还是未知数。因此，RNA药物的递送研究仍然非常漫长。

过去几十年，RNA疗法的研发时好时坏，在曲折中发展。总体而言，RNA疗法仍处于初始阶段，随着技术的进步，RNA 疗法或将为更多疾病提供有效的治疗方案。